NHIỄM VIRUT HERPES SIMPLEX

CẤU TRÚC

Virion của HSV gồm 4 phần: giữa là nhân chứa 2 sợi DNA thẳng, một capsid hình khối, một màng bao chung quanh capsid gồm một lớp protein vô định hình, và ngoài cùng là một vỏ bọc.

Ðể gây nhiễm, HSV phải gắn vào ít nhất 3 lớp thụ thể bề mặt tế bào khác nhau và hòa nhập lớp vỏ bọc của nó với màng bào tương. Khối capsid sau khi mất vỏ bọc được vận chuyển qua các lỗ trên màng nhân vào trong nhân. Tại đây, DNA của virut được giải phóng. HSV sao chép và phiên mã thành những protein sớm: a protein (thật sớm) điều hòa tự sao chép virut, b protein (sớm) tổng hợp và đóng gói DNA, và 1 protein muộn: g protein? mà phần lớn là các protein của virion (Forrester A, et al. 1992; & Fricker J. 1996).

CHỨC NĂNG CỦA VIRUT

Các giai đoạn của chu trình sao chép virut và các protein sản sinh tương ứng là đề tài cho nhiều nghiên cứu về bệnh lý ở người và liệu pháp kháng virut. Ví dụ, những glycoprotein ở bề mặt virut trung gian cho việc gắn và xâm nhập của virut vào tế bào đồng thời kích thích các đáp ứng miễn dịch ở ký chủ. Có 11 glycoprotein được biết cho đến nay (B-M) và dự đoán có thêm glycoprotein thứ 12 (gpN). Hai trong số này (gB hoặc gD hoặc cả hai) được dùng trong văcxin tiểu phân đơn vị. Các văcxin khiếm khuyết sao chép được chế tạo từ những virut thiếu một hoặc nhiều các gien quan trọng.

Một số protein virut như thymidine kinase, ribonucleotide reductase; dUTPase và uracyl DNA glucosylase, kiểm soát chuyển hóa acid nucleic của virut và là mục tiêu hiện đại (như polymuase và thymidine kinase) hoặc tiềm năng của liệu pháp kháng virut. Protease cũng là một mục tiêu kháng virut có tiềm năng quan trọng nhờ vào khả năng cắt đoạn các HSV protein đóng gói DNA virut vào khối capsid đã được định hình trước đó.

HSV có cả một hệ thống phức tạp để ức chế đáp ứng với nhiễm virut của ký chủ. Tế bào ký chủ làm thái hóa các protein của virut. Peptide (sản phẩm thái hóa) được vận chuyển đến hệ lưới nội bào và được trình diện như kháng nguyên bởi các protein MHC lớp I (MHC: phức hợp chủ yếu hòa hợp mô-Major histo). HSV ức chế việc trình diện các peptid compatibility complex bằng cách mã hóa ICP 47, một protein phân tử nhỏ gắn kết với các protein vận chuyển TAP1 hoặc TAP2, do đó ngăn không cho chúng vận chuyển peptide đến hệ lưới nội bào.

Hình 1: Virut herpes simplex trưởng thành (mũi tên chỉ virion)

Một cách bảo vệ ký chủ khác là sự chết tế bào theo chương trình, HSV ngăn chận được điều này nhờ 3 protein Us3, gJ và gD. Sau cùng, cũng giống như các virut khác, HSV có thể tạo các RNA bổ sung có khả năng bắt cặp và kích hoạt protein kinase R của ký chủ-Enzym này dẫn đến việc ức chế toàn bộ sự tổng hợp protein. Cũng vậy, tế bào không thể đáp ứng với nhiễm virut vì HSV phá hủy mRNA tế bào, ức chế phiên mã, và ngăn chận sự cắt nối (splicing) của mRNA.

CÁC ÐẶC TÍNH SINH HỌC

Các đặc tính sinh học kiểm soát tiến trình nhiễm virut ở người của HSV là: tính xâm lấn hệ thần kinh (khả năng xâm nhập não bộ), tính gây độc cho hệ thần kinh (khả năng tăng sinh và phá hủy não bộ); và tính tiềm ẩn (khả năng duy trì dưới dạng không sao chép tại các nơron của các hạch rễ lưng (dorsal root ganglid và hệ thần kinh tự chủ).

HSV-1 và HSV-2 được vận chuyển ngược dòng dọc theo sợi trục nối từ điểm xâm nhập ban đầu đến nhân của các nơron cảm giác. Tại đó nó ở trạng thái tiềm ẩn suốt? cuộc đời của ký chủ. Các nguyên nhân làm tái hoạt virut là: các stress thực thể hoặc stress cảm xúc, sốt, ánh sáng tử ngoại, chấn thương. Tình trạng tiềm ẩn được hình thành như thế nào thì chưa được rõ. Rất có khả năng là do việc thiếu C1, một protein tế bào cần cho biểu hiện gien của virut, và có những chất kiềm hãm (repressors) tế bào chưa xác định được ngăn chận biểu hiện gien ở mức độ ngay bản thân gien (thay đổi cấu trúc nhiễm sắc hoặc phân tử DNA).

DỊCH TỄ HỌC

HSV gây nhiễm qua bề mặt niêm mạc hoặc chỗ da trầy xước. Những cá thể cảm thụ (nghĩa là những người có huyết thanh âm tính với HSV) bị nhiễm "tiên phát" (primary). Sau tiếp xúc lần đầu với HSV-1 hoặc HSV-2. Nhiễm "ban đầu" (initial) khi một cá thể có kháng thể với một trong hai virut HSV-1 và HSV-2 lại bị nhiễm virut lần đầu tiên với týp virut còn lại.

Những virut này có mặt ở khắp thế giới, không biến thiên theo mùa và người là ký chủ tự nhiên duy nhất. Nhiễm virut HSV ít khi gây tử vong. Người ta phần lớn đã nhiễm và mang virut HSV tiềm ẩn, do đó có cả một nguồn lây nhiễm cực lớn cho những cá thể cảm thụ.

Còn nhiều yếu tố dân số học ảnh hưởng đến mức độ nhiễm virut HSV-1. Tại các quốc gia kém phát triển, kháng thể xuất hiện khá sớm ở khoảng 1/3 trẻ đến 5 tuổi, và khoảng 70-80% lứa tuổi thanh thiếu niên. Còn các quốc gia phát triển ở tầng lớp trung lưu và thượng lưu, tỉ lệ kháng thể dương tính là 20% ở trẻ dưới 5 tuổi, sau đó tỉ lệ này tăng không đáng kể, cho đến lứa tuổi 20-40, tỉ lệ mới tăng vọt lên 40-60%. Ở Mỹ, sắc tộc cũng có ảnh hưởng đến việc nhiễm HSV-1. Trên 35% trẻ Mỹ gốc Phi Châu 5 tuổi bị nhiễm HSV-1 so với 18% trẻ Mỹ da trắng. Tỷ lệ nhiễm mới trong sinh viên các trường đại học vào khoảng 5-10% hàng năm (Nahmias AJ, et al. 1990).

HSV-2 luôn luôn lây truyền qua đường tình dục. Phần lớn Herpes sinh dục có nguyên nhân là HSV-2, tuy nhiên hiện đang có sự gia tăng tỉ lệ herpes sinh dục do HSV-1. Nhiễm virut HSV-1 sinh dục, thường nhẹ hơn và ít tái phát hơn so với nhiễm HSV-2. Tỉ lệ hiện có kháng thể huyết thanh với HSV-2 là 20-30% ở lứa tuổi 15-29, và 35-60% ở tuổi 60 (Nahmias AJ, et al. 1990 & Fleming DT, et al. 1997). Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thụ đắc nhiễm virut HSV-2 gồm giới tính (thường gặp ở phụ nữ hơn), sắc tộc (thường gặp ở người Mỹ gốc Phi Châu hơn), tình trạng hôn nhân, số bạn tình, và nơi thường trú (đô thị có tỉ lệ bệnh cao hơn nông thôn). Tỉ lệ bệnh lưu hành có kháng thể với HSV-2 cao nhất ở gái mại dâm (73%) và đồng tính nam (83%) (Nahmias AJ, et al. 1990).

Cũng như nhiễm virut HSV-1 ở miệng. Nhiễm virut HSV-2 có thể không có triệu chứng. Mức độ tái phát khác nhau giữa nam giới và nữ giới, lần lượt là 2,7 lần và 1,9 lần cho mỗi 100 ngày.

Ðặc trưng tế bào học của nhiễm virut HSV tiên phát hoặc tái phát là sự chết tế bào qua trung gian virut và đáp ứng viêm kết hợp. Nhiễm virut làm cho các tế bào (thường là các tế bào cận đáy và ở lớp giữa của biểu mô) căng phồng lên với chất nhiễm sắc cô đặc lại trong nhân, tiếp theo là sự thoái hóa nhân. Màng bào tương vỡ ra và các tế bào bị nhiễm virut tạo thành những tế bào khổng lồ nhiều nhân (multinucleated giant cells).

CHẨN ÐOÁN

Chẩn đoán xác định dựa vào sự phân lập virut trong nuôi cấy tế bào hoặc xét nghiệm PCR tìm HSV-DNA. Nuôi cấy tế bào ít tốn kém hơn PCR (Lakeman FD, Whitley RJ, 1995) và có thể định týp virut được. Lấy bệnh phẩm bằng cách cạo các mụn rộp ở da. Kết quả có sau 24-48 giờ. Chẩn đoán huyết thanh chỉ có giá trị xác nhận đã có tiếp xúc với HSV. Với các trường hợp nhiễm virut HSV ở não, phân tích PCR dịch não tủy là phương pháp chẩn đoán được ưa thích. Dịch não tủy cho kết quả PCR (+) trong suốt một tuần ở phần lớn bệnh nhân.

Dấu hiệu và triệu chứng

Thời gian ủ bệnh của HSV-1 và HSV-2 là khoảng 4 ngày (từ 2-12 ngày). Thời gian thải virut trong nhiễm virut HSV-1 miệng hầu và HSV-2 sinh dục có thể đến 23 ngày (trung bình từ 7-10 ngày). Viêm miệng hầu có triệu chứng gồm các tổn thương ở viêm mạc miệng và lợi (kéo dài 2-3 tuần) và sốt 38,3 - 40oC. Những tổn thương loét trong miệng cho biết đó là nhiễm virut tiên phát; trái lại tổn thương ở môi gợi ý nhiễm virut tái phát.

Trong viêm môi-miệng tái phát, bệnh nhân cảm thấy đau, bứt rứt, ớn lạnh hoặc ngứa thường kéo dài đến 6 giờ, sau đó các mụn rộp nổi lên ở vùng nối da niêm của môi (Hình 2). Thường có từ 3-5 mụn rộp, tồn tại trong 48 giờ, sau đó thành mụn mủ hoặc vết loét rồi đóng vảy trong vòng 72-96 giờ. Các tổn thương lành hoàn toàn sau 8-10 ngày. Ðau nhức nhiều nhất là lúc khởi bệnh và rồi khỏi dần trong 96-120 giờ. Một số nhiễm virut HSV-1 da khác là: chàm do Herpes ở các bệnh nhân sẵn có chàm thể tạng, các tổn thương lan rộng kết hợp với hội chứng Darier và Sézary. HSV týp nào cũng có thể kích phát hồng ban đa dạng.

Herpes sinh dục tiên phát gồm các tổn thương dát, sẫn, tiếp theo là mụn rộp, mụn mủ và loét (Corey L, et al. 1983). Các biến chứng ở nam giới rất hiếm; viêm màng não vô trùng và bí tiểu thường gặp ở phụ nữ hơn. Các biến chứng khác ở nam lẫn nữ là cảm giác tê và đau buốt ở chân và hội âm, đái khó, viêm hạch bẹn và mệt mỏi. Nhiễm virut HSV-2 quanh hậu môn và viêm trực tràng gặp thường nhất ở đồng tính luyến ái nam. Nhiễm virut sinh dục ban đầu (initial) có triệu chứng nhẹ hơn nhiễm virut tiên phát (primary) (ít tổn thương hơn, ít đau và ít có biến chứng hơn). Kháng thể với HSV-1 làm giảm độ trầm trọng của bệnh do HSV-2 gây ra.

Tổn thương của herpes sinh dục tái phát ở nam giới là các mụn rộp (từ 3-5 mụn) nổi lên ở thân dương vật hoặc ở phụ nữ là mụn rộp và loét âm hộ. Bệnh kéo dài 8-10 ngày, khoảng 1/3 bệnh nhân tái phát trên 6 lần/năm, 1/3 khác 2 lần một năm, 1/3 còn lại thì hiếm khi có tái phát. HSV có thể lây truyền cho bạn tình dù BN có hay không có triệu chứng (Mertz GJ, et al. 1992).

Herpes sinh dục hiếm khi truyền từ mẹ sang con trong thai kỳ, nhưng khi lây truyền được nó tác hại đến nhiều cơ quan nội tạng, gây viêm gan hoại tử có hoặc không có giảm tiểu cầu, đông máu nội mạch lan tỏa và viêm não. Ở Bắc Mỹ tỉ lệ nhiễm virut của thai vào khoảng một trên 300.000 trẻ sơ sinh còn sống. Các dấu chứng kết hợp là chứng đầu nhỏ, sẹo da, và viêm võng mạc.

Ở Mỹ, Herpes sơ sinh có tỉ lệ mắc mới vào khoảng 1/2000 -1/5000 trẻ được sinh hàng năm. Có ít nhất ba yếu tố ảnh hưởng đến sự lây truyền từ mẹ sang thai nhi. Mẹ bị nhiễm tiên phát hoặc sơ phát có tỉ lệ lây truyền 30-50% cho các trẻ sinh bằng đường âm đạo, nếu mẹ bị nhiễm tái phát tỉ lệ này chỉ còn là 3% hoặc ít hơn. Các kháng thể của mẹ đi qua nhau nếu không thật sự ngăn được sự lây truyền thì cũng làm giảm được độ nặng của nhiễm virut. Vỡ ối kéo dài trên 6 giờ làm tăng nguy cơ nhiễm virut. Nhiễm virut sơ sinh có thể xảy ra trong tử cung (5% nhiễm virut), trong lúc sinh (khoảng 80%) hoặc hậu sản. Nhiễm virut hầu như đều có triệu chứng và thường gây tử vong. Bệnh có thể xuất hiện tại chỗ ở da, mắt hoặc miệng (40% trẻ), gây viêm não có hoặc không nhiễm virut da kèm theo (35%) hoặc nhiễm virut lan tỏa (25%).

Hàng năm tại Mỹ có đến 300.000 trường hợp herpes mắt được chẩn đoán. Viêm kết-giác mạc herpes kết hợp với viêm kết mạc một hoặc hai mắt. Loét giác mạc hình bản đồ là thể bệnh nặng. Bệnh thường tái phát. Ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch như các bệnh nhân được ghép cơ quan, nguy cơ bị nhiễm HSV thể nặng rất cao. Những bệnh nhân này có thể mắc các bệnh tiến triển ở đường hô hấp, thực quản và đường tiêu hóa.

Viêm não do HSV là một tai họa và được xem là nguyên nhân thường gặp nhất của các trường hợp viêm não lẻ tẻ có gây tử vong. Trên 70% bệnh nhân không điều trị bị tử vong và chỉ có 2,5% trong số bệnh nhân sống sót phục hồi được chức năng thần kinh bình thường. HSV tác động đến tất cả các vùng của hệ thần kinh, gây viêm màng não, viêm não và viêm rễ thần kinh. HSV còn được phân lập ở đường hô hấp của các bệnh nhân bị hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển và co thắt phế quản cấp. Trong tình huống này, nó là gia tăng mức độ nặng và tử vong.

ÐIỀU TRỊ

Thuốc dùng

Aciclovir (Zovirax), một chất đồng đẳng purin-ucleosid tổng hợp, là trị liệu chuẩn của nhiễm virut HSV (Whitley RJ, Gnann JW. 1993) và giúp kiểm soát tốt các triệu chứng. Các tiền dược của nó như Valaciclovir (biến đổi thành aciclovir) và famciclovir (biến đổi thành penciclovir) đã được phép lưu hành và có sinh khả dụng đường uống lần lượt tốt hơn aciclovir và penciclovir (Balfour HH Jr. 1999).

Herpes niêm mạc

Nhiễm virut HSV miệng hoặc sinh dục ban đầu có thể được điều trị bằng aciclovir thoa tại chỗ, đường uống hoặc đường tiêm tĩnh mạch. Thuốc dùng tại chỗ kém hiệu quả hơn thuốc uống hoặc tiêm mạch. Mặc dù aciclovir tiêm mạch là trị liệu hiệu quả nhất đối với herpes sinh dục nhiễm lần đầu, nhưng trị liệu aciclovir đường uống, 200mg, năm lần trong ngày, vẫn được ưa chuộng hơn. Valaciclovir và famciclovir có lợi ích tương tự aciclovir. Cả aciclovir đường uống lẫn tiêm mạch đều không làm giảm tần suất tái phát. Viêm miệng-lợi ở trẻ em có thể được điều trị bằng aciclovir uống dạng dịch treo.

Trong herpes sinh dục tái phát, aciclovir đường uống rút ngắn thời gian thải virut và thời gian lành tổn thương (6 ngày nếu điều trị so với 7 ngày nếu không điều trị) nếu được bắt đầu trong vòng 24 giờ. Sau khi bệnh khởi phát, khoảng thời gian tính đến tái phát dài ngắn không có ảnh hưởng gì (Reichman RC, 1984). Valaciclovir có thể uống một lần trong ngày trong khi Faciclovir phải dùng 2 lần trong ngày (Diaz-Mitoma F, et al. 1998). Chỉ những trường hợp herpes môi tái phát mức độ nặng mới cần điều trị. Ðiều trị tại chỗ bằng penciclovir sẽ gia tốc việc lành tổn thương trong vòng một ngày-Aciclovir uống làm giảm thời gian bong vảy từ 7 đến 8 ngày nhưng không thay đổi được khoảng thời gian tồn tại của cơn đau hoặc thời gian lành hẳn tổn thương.

Aciclovir, valaciclovir, famciclovir uống kìm hãm được các cơn tái phát của bệnh nhân bị herpes sinh dục. Aciclovir uống mỗi ngày làm giảm tần suất tái phát đến 80% và ngừa được tái phát trong 25-30% bệnh nhân. Ðiều chỉnh liều aciclovir nhằm thiết lập một liều dùng nhỏ nhất có hiệu quả và kinh tế (Saral R, et al. N Engl J Med 1981). Việc thải virut mà không có triệu chứng có thể xảy ra mặc dù điều trị ức chế với aciclovir trên lâm sàng có hiệu quả, do đó việc lây truyền người sang người vẫn có thể có được.

Aciclovir uống hoặc tiêm mạch làm giảm tỉ lệ có triệu chứng ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch khoảng 70% đến 5-20% (Whitley RJ, et al. 1986); famciclovir và valaciclovir cũng có tác dụng tương đương. Liều uống từ 200mg ? 3 lần trong ngày đến 800mg ? 2 lần trong ngày đều đạt kết quả tốt. Các chủng HSV kháng aciclovir thường được tìm thấy ở những BN ghép tủy hoặc BN AIDS sau một đợt điều trị với aciclovir hơn là trong trị liệu dự phòng, các chủng này cũng kháng cả với famciclovir hoặc penciclovir hoặc cả hai. Aciclovir là điều trị chính cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhiễm HSV.

Bảng 1: Chỉ định điều trị aciclovir trên bệnh nhân nhiễm herpes simplex

Ghi chú: * Liều dùng ở đây là liều dùng của người lớn có chức năng thận bình thường. **Hiện chưa được US.FDA chấp thuận.??????????

Nhiễm virut hsv khác

Aciclovir tiêm mạch giảm tỉ lệ tử vong của viêm não herpes tại thời điểm 3 tháng từ 70% còn 19%, 38% BN được điều trị có lại được chức năng thần kinh bình thường. Ðiều trị này cũng dùng cho trị herpes sơ sinh. ở bệnh da khu trú, tử vong là 0%, ở viêm não là 5% và bệnh lan nhiều chỗ là 25%. Tuy nhiên có những trẻ rõ ràng bệnh chỉ khu trú ngoài da nhưng lại có PCR dịch não tủy dương tính với HSV-DNA, mặc dù các test sinh hóa tìm HSV âm tính. PCR HSV dương tính sau khi hoàn tất điều trị cho thấy có tổn thương thần kinh.

Aciclovir cũng thành công trong điều trị các bệnh nhiễm HSV khác như: viêm gan, nhiễm trùng phổi, viêm thực quản, viêm trực tràng, chàm Herpes, hồng ban đa dạng và viêm mé móng herpes (herpetic whitlow). Herpes mắt có thể điều trị hữu hiệu với aciclovir hoặc trifluridine.

Ðề kháng của virut

Cơ chế đề kháng của HSV với aciclovir là hiện tượng đột biến gien mã hóa thymidine kinase của virut - bằng cách tăng sinh các gien đột biến có thymidine kinase không phosphoryl hóa aciclovir được. Phần lớn các chủng kháng HSV trên lâm sàng đều thiếu thymidine kinase. Hiện tượng kháng thuốc được cho là hiếm và các chủng kháng thuốc được nghĩ là có khả năng sinh bệnh kém hơn, cho đến khi các chủng kháng aciclovir được tìm thấy trên các bệnh nhân AIDS (Erlich KS, et al. 1989). Những chủng đột biến này đều thiếu thymidine-kinase (thymidine kinase cần cho việc phosphoryl hóa acyclovir để aciclovir trở thành dạng hoạt động). Các chủng kháng aciclovir được xác định là nguyên nhân của viêm phổi, viêm não, viêm thực quản, các nhiễm virut da niêm trong các BN suy giảm miễn dịch.

Ðộc tính

Aciclovir, valaciclovir và famciclovir ít có tác dụng ngoại ý. Có thể gặp rối loạn chức năng thận ở những BN được cho những liều lớn aciclovir truyền mạch nhanh; nhưng điều này hiếm và thường có thể phục hồi. Có thể giảm nguy cơ gây độc cho thận bằng cách truyền mạch aciclovir chậm và bù dịch đầy đủ. Aciclovir uống, ngay cả ở liều 800mg năm lần một ngày, cũng không gây rối loạn chức năng thận. Aciclovir tiêm mạch có thể gây rối loạn hệ thần kinh trung ương như kích động, ảo giác, mất định hướng, run và co giật cơ. Trong thập kỷ vừa qua việc điều trị liên tục với aciclovir đã không gây một độc tính lâu dài nào.

Văcxin HSV

Vì HSV vẫn tái phát dù BN đã có miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào, chủng ngừa bằng văcxin, nên việc dùng văcxin phòng ngừa khó có thể đạt kết quả (Burke RL. 1993). Hai loại văcxin sử dụng gB và gD như kháng nguyên cho thấy không có hiệu lực phòng ngừa hoặc trị liệu (Corey L, et al. 1999). Trong một nghiên cứu khác về văcxin gD, chủng ngừa có vẻ bảo vệ được phụ nữ nhưng với nam giới thì không (Spruance SL, 2000).

Liệu pháp gien

HSV mất đoạn gien *-1 34-5 không sao chép được trong tế bào não hậu gián phân. Những virut đột biến này có thể cấy vào khối u của BN bị U nguyên bào thần kinh đệm mà không gây viêm não. Do đó các HSV đột biến mất một hoặc nhiều đoạn gien chủ yếu có thể được sử dụng như những vectơ mang bản sao lành của các gien bị mất hoặc hư hại của tế bào đưa vào hệ thần kinh trung ương. Các HSV đột biến này có tính tiềm ẩn và có khả năng biểu hiện gien tế bào trong một thời gian dài.

BS Nguyễn Hoàng Tuấn dịch theo Richard J Whitley,

Lancet 2001;357:1513-18: Herpes simplex virus infection.